近日，南京鼓楼医院联合省内4家机构组建协同体，经严格评审获批中国出生缺陷干预救助基金会“出生缺陷疑难疾病诊断项目”试点资格，将进一步提升出生缺陷疑难疾病的规范化诊疗水平、减轻患者家庭负担。

一个活泼可爱的男孩五六岁时突然开始踮着脚走路，随着年龄增长，病情逐渐加重，十几岁时瘫痪在床，无法自己吃饭，也无法说话；父母在不知情的情况下生下二胎，没想到二胎到了同样的年龄又出现了相同的症状。夫妻俩带着孩子辗转求医，染色体检查、全外显子测序……常规遗传学检测全部做了，结果全是阴性。

“这就是我们所说的疑难性罕见病。”南京鼓楼医院遗传科主任医师朱湘玉告诉记者，这个家系的遭遇并非个例。在临床实践中，有相当一部分出生缺陷患者，用尽了现有的一线检测手段，依然找不到致病原因。

“出生缺陷就是孩子出生就有的问题，包括畸形、功能异常等，这个概念其实非常广泛。”朱湘玉介绍，有的出生缺陷在胎儿期就能通过B超发现结构异常，有的则在出生后一段时间才暴露出来。“比如孩子到了该走路的年龄不会走路，该说话的年龄不会说话，甚至上学后才发现智力有问题。所有结构和功能的异常，都叫出生缺陷。”

她特别强调，有一类出生缺陷是“功能性”的，产检完全无法发现。比如部分神经肌肉病、智力发育障碍、精神发育疾病，以及部分代谢性疾病。孩子出生时一切正常，甚至在婴幼儿时期活泼可爱，直到生长发育到某个阶段，问题才逐渐显现。

为什么有的罕见病查不出来？朱湘玉打了个比方：从染色体到全基因组，诊断技术就像一个“从卫星图到显微镜”的逐级放大过程。常规染色体检查分辨率约10兆（10⁶级别），相当于一张粗略的地图；染色体芯片（拷贝数检测）可精细到100Kb级别；全外显子组测序则能“一个碱基一个碱基”地看，但目前人类能解码的仅有1%—2%的外显子区域。“还有98%的序列，我们称之为‘海洋’，功能尚不明确。”

当全外显子检测发现某个变异与疾病高度相关，却缺少另一个关键变异时，医生就会怀疑问题藏在“98%的海洋”里。这时候，就需要全基因组测序（WGS）——把100%的序列全部测通。而三代全基因组测序则更进一步，它不像二代测序那样把基因切成150个碱基的小段再拼凑，而是一口气读长达几十Kb的连续序列。“这样就避免了拼凑过程中因序列相似而导致的错误，尤其擅长发现结构异常和重复序列问题。”朱湘玉解释。但问题也很明显。全基因组测序费用高达两到三万元，且目前尚无明确的临床应用指南，性价比不确定，只能作为一线检测的“补充手段”。

可如何为这些“求医无望”的家庭打开一扇窗？怎样才能帮助他们再次孕育生命时避免风险？

记者了解到，为提升出生缺陷疑难疾病的规范化诊疗水平、减轻患者家庭负担，中国出生缺陷干预救助基金会已启动“出生缺陷疑难疾病诊断项目”，为符合条件的家庭免费提供分子遗传学诊断和多学科联合会诊服务。在江苏省卫生健康委妇幼处指导下，南京鼓楼医院联合省内4家机构组建协同体，经严格评审获批试点资格。

据悉，经常规生化、影像、细胞遗传学、CMA/CNV-seq、全外显子组测序等检测仍病因不明确、需进行进一步遗传学诊断的出生缺陷疑难疾病患病家庭，可按项目要求申请，经省级和国家级专家组审核后，符合条件者可进行检测。

专家提醒，如果家中有不明原因发育迟缓、智力障碍、运动功能倒退、新生儿期或婴幼儿期出现代谢异常等疾病的患儿，且常规检测未能明确诊断，可携带完整的病史资料、家系情况及头颅磁共振、智力评估等检查报告，至鼓楼医院遗传科咨询评估。

扬子晚报/紫牛新闻记者 吕彦霖

校对 陶善工